Randomizowane badanie dawkowania warfaryny z udziałem genotypów

Poziom antykoagulacji w odpowiedzi na ustalony schemat dawkowania warfaryny jest trudny do przewidzenia podczas rozpoczynania leczenia. Porównaliśmy prospektywnie wpływ podawania genotypu z dawką standardową na kontrolę antykoagulacyjną u pacjentów rozpoczynających leczenie warfaryną. Metody
Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków lub żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Genotypowanie CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3 i VKORC1 (-1639G ? A) przeprowadzono za pomocą testu przyłóżkowego. W przypadku pacjentów przypisanych do grupy z genotypem dawki warfaryny były przepisywane zgodnie z algorytmami opartymi na farmakogenetyce przez pierwsze 5 dni. Pacjenci z grupy kontrolnej (standardowego dawkowania) otrzymali 3-dniowy schemat dawkowania nasycającego. Po okresie inicjacji leczenie wszystkich pacjentów było prowadzone zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. Pierwszorzędową miarą wyniku był procent czasu w zakresie terapeutycznym 2,0 do 3,0 dla międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas pierwszych 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia warfaryną.
Wyniki
Łącznie 455 pacjentów zostało zwerbowanych, z 227 losowo przydzielonych do grupy kierowanej genotypem i 228 przydzielonych do grupy kontrolnej. Średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym wynosił 67,4% w grupie kierowanej genotypem w porównaniu z 60,3% w grupie kontrolnej (skorygowana różnica, 7,0 punktów procentowych, 95% przedział ufności, 3,3 do 10,6; P <0,001). Wystąpiło znacznie mniej przypadków nadmiernej antykoagulacji (INR ?4,0) w grupie z genotypem. Mediana czasu osiągnięcia wartości terapeutycznej INR wynosiła 21 dni w grupie z genotypem w porównaniu z 29 dniami w grupie kontrolnej (p <0,001).
Wnioski
Dawkowanie farmakogenetyczne wiązało się z większym odsetkiem czasu w terapeutycznym zakresie INR niż standardowe dawkowanie podczas rozpoczynania leczenia warfaryną. (Finansowane przez Siódmy Program Ramowy Komisji Europejskiej i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT01119300.)
Wprowadzenie
Warfaryna okazała się skuteczna w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej1, ale ma wąski indeks terapeutyczny, z dużą zmiennością wśród pacjentów w wymaganych dawkach dziennych; zmiana ta może prowadzić do nadmiernego lub niewystarczającego leczenia przeciwzakrzepowego.2 Zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) powyżej zakresu terapeutycznego powoduje predyspozycje do krwawienia, 3, które jest częstą przyczyną hospitalizacji.4
Polimorfizmy dwóch genów: CYP2C9 (biorący udział w metabolizmie farmakologicznie silniejszego S-enancjomeru warfaryny) i VKORC1 (biorący udział w cyklu witaminy K), 5,6 wraz z wiekiem i powierzchnią ciała odpowiadają za około 50% Zmienność indywidualnej dawki dziennej.1 Dane pokazujące znaczenie tych polimorfizmów skłoniły administrację ds. żywności i leków do zmiany etykiety leku dla warfaryny7 i zawierają oświadczenie: Informacje o genotypie CYP2C9 pacjenta i VKORC1, o ile są dostępne, mogą pomóc przy wyborze dawki początkowej. 8 Jednak genotypowanie przed zastosowaniem warfaryny nie jest zalecane w wytycznych praktyki klinicznej9 ze względu na brak danych z randomizowanych badań i nie jest wykonywane rutynowo w praktyce klinicznej.1
Szereg badań prospektywnych i randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazało, że genotypowanie poprawia kontrolę antykoagulacyjną.1,10-14 Badania te miały ograniczenia w odniesieniu do wielkości próby, algorytmów dawkowania lub strategii genotypowania.10 Chociaż ostatnie badania wykazały, że Dozowanie oparte na genotypie doprowadziło do lepszej kontroli antykoagulacji, odkrycie zostało oparte na porównaniu z nierandomizowaną, równoległą grupą kontrolną świata rzeczywistego.15 Aby wypełnić tę lukę dowodową, nasza grupa, w ramach Europejskiej Farmakogenetyki Terapii Przeciwzakrzepowej Konsorcjum (EU-PACT) przeprowadziło randomizowaną, kontrolowaną próbę dawkowania warfaryny pod kontrolą genotypu w porównaniu ze standardową opieką kliniczną.
Metody
Wersja próbna
Badanie warfarynowe EU-PACT było pragmatycznym, jedno-ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, którego celem było ustalenie, czy dawkowanie warfaryny kierowane przez genotyp było lepsze od standardowego dawkowania.
[przypisy: lekarz urolog, dobry lekarz, stomatolog legnica ]
[przypisy: glinka do picia, arsmedica, dawcy szpiku kostnego ]