Połączone Hamowanie BRAF i MEK w czerniaku z mutacjami BRAF V600

Oporność na terapię inhibitorami kinazy BRAF jest związana z reaktywacją szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK). Aby rozwiązać ten problem, przeprowadziliśmy badanie fazy i 2 leczenia skojarzonego dabrafenibem, selektywnym inhibitorem BRAF i trametynibem, selektywnym inhibitorem kinazy MAPK (MEK). Metody
W tym otwartym badaniu z udziałem 247 pacjentów z przerzutowym czerniakiem i mutacjami BRAF V600, ocenialiśmy aktywność farmakokinetyczną i bezpieczeństwo doustnego dabrafenibu (75 lub 150 mg dwa razy dziennie) i trametynibu (1, 1,5 lub 2 mg na dobę) u 85 pacjentów a następnie losowo przydzielono 162 pacjentów do leczenia skojarzonego dabrafenibem (150 mg) i trametynibu (1 lub 2 mg) lub dabrafenibem w monoterapii. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zapadalność na raka płaskonabłonkowego skóry, przeżycie wolne od progresji czerniaka i odpowiedź. Drugorzędowymi punktami końcowymi były całkowite przeżycie i aktywność farmakokinetyczna.
Wyniki
Działania toksyczne ograniczające dawkę były rzadko obserwowane u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z 150 mg dabrafenibu i 2 mg trametynibu (połączenie 150/2). U 7% pacjentów otrzymujących kombinację 150/2 obserwowano raka skóry płaskonabłonkowej, au 19% pacjentów stosowano monoterapię (p = 0,09), podczas gdy gorączka częściej występowała w grupie złożonej z grupy 150/2 niż w monoterapii (71% vs. 26%). Średni czas przeżycia bez progresji choroby w grupie otrzymującej kombinację 150/2 wynosił 9,4 miesiąca, w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej monoterapię (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,39, 95% przedział ufności, 0,25 do 0,62, P <0,001). Wskaźnik całkowitej lub częściowej odpowiedzi w przypadku terapii kombinowanej 150/2 wynosił 76%, w porównaniu z 54% w monoterapii (p = 0,03).
Wnioski
Dabrafenib i trametynib bezpiecznie łączono w pełnej dawce w monoterapii. Częstość występowania gorączki była zwiększona w przypadku leczenia skojarzonego, podczas gdy szybkość proliferacyjnych zmian skórnych nie została znacząco zmniejszona. Przeżycie bez progresji uległo znacznej poprawie. (Finansowane przez GlaxoSmithKline; ClinicalTrials.gov number, NCT01072175.)
Wprowadzenie
Farmakologiczne hamowanie szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) okazało się dużym postępem w leczeniu przerzutowego czerniaka. Zastosowanie wemurafenibu i dabrafenibu, środków blokujących przekazywanie sygnałów MAPK u pacjentów z czerniakiem i mutacją BRAF V600E, wiązało się z przedłużonym przeżyciem i czasem przeżycia bez progresji odpowiednio w randomizowanych badaniach fazy 3 z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym czerniakiem.1- 6 Trametinib pośredniczy w blokowaniu kinazy MAPK (MEK), która znajduje się za BRAF w szlaku MAPK i jest związany z poprawionym czasem przeżycia bez progresji i całkowitym w czerniaku BRAF V600 (obejmującym mutacje V600E i V600K) .7,8
Pomimo tych postępów, 50% pacjentów leczonych inhibitorami BRAF lub MEK ma progresję choroby w ciągu 6 do 7 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. [6] Opisano kilka mechanizmów pośredniczących w oporności na inhibitory BRAF poprzez reaktywację MAPK, w tym regulacja w górę obwodnic szlaków mediowanych przez nowotworową tarczycę Osaka (COT), rozwój mutacji de novo NRAS lub MEK, 10,11 i dimeryzacja lub wariant składania mutanta BRAF V600.12 Ponadto, niezależna od MAPK sygnalizacja poprzez receptor Ksitrozy tyrozynowe, takie jak receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu ?, receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, 13 i receptor czynnika wzrostu hepatocytów, są związane z opornością .14 Aby zająć się tymi mechanizmami oporności, potrzebne są nowe strategie terapeutyczne.
W modelach przedklinicznych szybki odzysk sygnalizacji szlaku MAPK był związany z opornością na inhibitor BRAF, a całkowite zahamowanie szlaku MAPK jest potrzebne do indukowania śmierci komórki w czerniaku BRAF V600.15,16 Można to osiągnąć przez połączenie inhibitora BRAF z inhibitor MEK.15,16 Pojawienie się raka skóry płaskonabłonkowej we wczesnym okresie leczenia inhibitorem BRAF powiązano z paradoksalną aktywacją szlaku MAPK podczas hamowania BRAF.17 W modelu eksperymentalnym raka płaskonabłonkowego, dodanie inhibitor MEK inhibitora BRAF zmniejszył ten efekt.17
Próbując opóźnić hamowanie BRAF i zbadać bezpieczeństwo terapii skojarzonej za pomocą hamowania BRAF i MEK, przeprowadziliśmy badanie fazy i 2 w celu zbadania połączenia dabrafenibu inhibitora BRAF i trametynibu z inhibitorem MEK u pacjentów z przerzutowym BRAF V600 czerniak.
Metody
Pacjenci
Od 26 marca 2010 r. Do 7 lipca 2011 r. Przeprowadziliśmy badanie 443 pacjentów w 16 ośrodkach, które wzięły udział w badaniu
[więcej w: Stomatolog Kraków, Gastrolog, stomatologia katowice ]
[podobne: sanatorium miejsce w kolejce, rybawiryna, laryngolog kraków nfz ]