Pilotażowe badanie inhibitora telomerazy Imetelstat dla mielofibrozy

Obecne leki na mielofibrozę powiązaną z nowotworem mieloproliferacyjnym, w tym inhibitory kinazy Janus (JAK), nie wywołują całkowitych lub częściowych remisji. Imetelstat jest 13-merowym sprzężonym z lipidem oligonukleotydem, którego celem jest matryca RNA ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy. Metody
Staraliśmy się uzyskać wstępne informacje na temat terapeutycznej aktywności i bezpieczeństwa imetelstatu u pacjentów z mielofibrozą wysokiego ryzyka lub średnio-2-ryzykowną. Imetelstat podawano w 2-godzinnej infuzji dożylnej (dawka początkowa, 9,4 mg na kilogram masy ciała) co do 3 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny wskaźnik odpowiedzi, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zdarzenia niepożądane, odpowiedź śledziona i niezależność od transfuzji krwinek czerwonych.
Wyniki
W sumie 33 pacjentów (mediana wieku, 67 lat) spełniło kryteria kwalifikowalności; 48% otrzymało wcześniejszą terapię inhibitorem JAK. Całkowita lub częściowa remisja wystąpiła u 7 pacjentów (21%), z medianą czasu trwania odpowiedzi 18 miesięcy (zakres od 13 do 20+) w przypadku odpowiedzi całkowitych i 10 miesięcy (zakres od 7 do 10+) w przypadku odpowiedzi częściowych. Zwłóknienie szpiku kostnego było odwrócone u wszystkich 4 pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź, a odpowiedź molekularna wystąpiła u 3 z 4 pacjentów. Wskaźniki odpowiedzi były 27% wśród pacjentów z mutacją JAK2 w porównaniu do 0% wśród osób bez mutacji JAK2 (P = 0,30) i 32% wśród pacjentów bez mutacji ASXL1 versus 0% wśród osób z mutacją ASXL1 (P = 0,07). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi wyniósł 38% wśród pacjentów z mutacją w SF3B1 lub U2AF1 w porównaniu do 4% wśród pacjentów bez mutacji w tych genach (P = 0,04). Odpowiedzi nie korelowały z wyjściową długością telomerów. Działania niepożądane związane z leczeniem obejmowały trombocytopenię 4 stopnia (u 18% pacjentów), neutropenię 4 stopnia (w 12%), niedokrwistość 3. stopnia (w 30%) i stopień lub 2 podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej (w 12%). ), fosfatazę alkaliczną (w 21%) i aminotransferazę asparaginianową (w 27%).
Wnioski
Stwierdzono, że produkt Imetelstat był aktywny u pacjentów z mielofibrozą, ale także może powodować klinicznie znaczącą supresję szpiku. (Finansowane przez Geron, numer ClinicalTrials.gov, NCT01731951.)
Wprowadzenie
Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych jest obecnie jedyną metodą leczenia pacjentów z mielofibrozą powiązaną z nowotworem mieloproliferacyjnym, która, jak wykazano, indukuje długotrwałą remisję bez choroby.1 Niestety, alogeniczny przeszczep komórek macierzystych jest związany ze stosunkowo wysokim odsetkiem przeszczepów komórek macierzystych. śmierć i powikłania związane z leczeniem, w tym przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Ponadto wielu starszych pacjentów nie kwalifikuje się do tej interwencji. Inne strategie leczenia, w tym stosowanie inhibitorów kinazy Janus (JAK), są paliatywne i nie wykazują wybiórczej aktywności antyclonalnej.2 Ruksolitynib i inne inhibitory JAK mogą złagodzić objawy konstytucjonalne i zmniejszyć rozmiar śledziony, ale często nie mogą indukować całkowitych lub częściowych remisji, odwrócenia zwłóknienie szpiku kostnego lub odpowiedzi molekularne.3-6
Telomery to repetycyjne sekwencje DNA wiążące się z białkiem (TTAGGG u ludzi) 7, które stanowią naturalny koniec chromosomów liniowych i które chronią DNA kodujące przed uszkodzeniem genetycznym i komórkami przed replikacyjnym starzeniem.8 Długość telomerów jest określana genetycznie i skraca się po każdej rundzie podziału komórki z wiekiem i podczas transformacji nowotworowej.9,10 Telomeraza, holoenzym składający się z odwrotnej transkryptazy ludzkiej telomeraz (hTERT), matrycy RNA i wyspecjalizowanych białek (np. dyskeryny), uczestniczy w syntezie telomerów i konserwacji telomerów długość w szybko dzielących się komórkach. 11-13 Wykazano, że telomeraza jest aktywna w większości komórek nowotworowych, ale nie w prawidłowej tkance somatycznej.14 Ponadto badania sugerują niezależne od telomerów mechanizmy, dzięki którym hTERT może przyczyniać się do rozwoju i progresji raka, w tym do modulacji sygnalizacji Wnt-?-kateniny15 i czynnika jądrowego ?B16 i przetwarzania RNA mitochondrialnego.17
Imetelstat (GRN163L) jest 13-merowym sprzężonym z lipidem oligonukleotydem, który celuje w matrycę RNA hTERT i wykazano, że hamuje aktywność telomerazy i proliferację komórek w różnych liniach komórek nowotworowych i heteroprzeszczepach nowotworowych u myszy.18. Badania fazy obejmujące pacjentów z piersią rak, niedrobnokomórkowy rak płuca, szpiczak mnogi lub przewlekła białaczka limfocytowa dostarczyły informacji na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki leku i pomogły ustalić 9,4 mg na kilogram masy ciała (podawanej jako 2-godzinny wlew dożylny) jako maksymalną dawkę o akceptowalnym profilu działania ubocznego, z odwracalną supresją szpiku stanowiącą toksyczny efekt ograniczający dawkę.19 W kolejnym badaniu fazy 2, opisanym w tym wydaniu czasopisma, z udziałem pacjentów z nadpłytkowością samoistną, wykazano aktywność zmniejszającą płytki krwi, której towarzyszyło znaczne zmniejszenie Zmutowane allele obciążenia JAK2 V617F i CALR.20 Wcześniej publikowane dane dotyczące krótkich telomerów i
[patrz też: lekarz, lekarz sportowy, Gastrolog ]
[przypisy: sanatorium miejsce w kolejce, rybawiryna, laryngolog kraków nfz ]

Pilotażowe badanie inhibitora telomerazy Imetelstat dla mielofibrozy

Obecne leki na mielofibrozę powiązaną z nowotworem mieloproliferacyjnym, w tym inhibitory kinazy Janus (JAK), nie wywołują całkowitych lub częściowych remisji. Imetelstat jest 13-merowym sprzężonym z lipidem oligonukleotydem, którego celem jest matryca RNA ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy. Metody
Staraliśmy się uzyskać wstępne informacje na temat terapeutycznej aktywności i bezpieczeństwa imetelstatu u pacjentów z mielofibrozą wysokiego ryzyka lub średnio-2-ryzykowną. Imetelstat podawano w 2-godzinnej infuzji dożylnej (dawka początkowa, 9,4 mg na kilogram masy ciała) co do 3 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny wskaźnik odpowiedzi, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zdarzenia niepożądane, odpowiedź śledziona i niezależność od transfuzji krwinek czerwonych.
Wyniki
W sumie 33 pacjentów (mediana wieku, 67 lat) spełniło kryteria kwalifikowalności; 48% otrzymało wcześniejszą terapię inhibitorem JAK. (więcej…)