Niedobór translokazy karnityn-acylokarnityny w wewnętrznej mitochondrialnej membranie ad 5

Badania fibroblastów pacjenta potwierdziły, że aktywność translokacji była niewystarczająca. Translokaza karnitynowa-acylokarnityna jest jednym z 10 blisko spokrewnionych białek nośnikowych mitochondrialnych, które przesuwają substraty między cytozolem a intrytiotochondrialną przestrzenią matrycy. 21, wada 22 A w jednym z nich, nośnik ornityny, została już zidentyfikowana.23 24 25 translokacja przenosi acylokarnityny przez wewnętrzną błonę mitochondrialną w zamian za wolną karnitynę (ryc. 1) i katalizuje jednokierunkowy przepływ karnityny lub acylokarnityny przez błonę.21 Indiveri et al. niedawno oczyszczono translokazę z wątroby szczura jako białko 32,5-kd.26, 27 Wyniki u naszego pacjenta są zgodne z koncepcją, że translokaza jest odrębnym białkiem, oddzielnym od palmitoilotransferazy karnitynowej typu i 2, jak również z zależny transporter karnityny z błoną komórkową.
Niezwykły wzrost stężenia acylokarnityny w osoczu u pacjenta prawdopodobnie odzwierciedla niezdolność mitochondriów do przyjmowania acylokarnityn długołańcuchowych lub krótkołańcuchowych wytwarzanych poza mitochondriami z ich odpowiednich estrów acylo-CoA. W okresach choroby dominowały długołańcuchowe acylokarnityny tłuszczowe, prawdopodobnie w wyniku przyspieszonej lipolizy i powstawania pozazotworowego długołańcuchowego acylo-CoA występującego podczas postu. Gdy niemowlę było zdrowe, zwiększono również poziomy acylokarnityny o krótkim i średnim łańcuchu w osoczu. Związki te mogą pochodzić od krótkołańcuchowych i średniołańcuchowych acylo-CoA końcowych produktów degradacji peroksysomalnej kwasów tłuszczowych, które wymagają przeniesienia do mitochondriów przez translokację do końcowego utleniania. Niezdolność pacjenta do utrzymania prawidłowych stężeń wolnej i całkowitej karnityny w osoczu jest podobna do obserwowanej u pacjentów z zaburzeniami enzymatycznymi cyklu .-oksydacyjnego1 i niedoboru palmitoilotransferazy karnitynowej typu 27 (Tabela 4). Mechanizm tego wtórnego niedoboru karnityny nie został ustalony; zasugerowaliśmy, że może to być spowodowane hamującym działaniem nagromadzonych acylokarnityn na transporterze karnityny w błonie komórkowej.2
Chociaż hiperamonemia występuje często podczas epizodów śpiączki u pacjentów z zaburzeniami utleniania kwasów tłuszczowych2, rzadko stwierdzono długotrwałe zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu u tego pacjenta.3 Stężenia cyklicznych związków mocznika w moczu w prawidłowych stężeniach wskazują, że miejsce upośledzenia procesu ureagenezy może znajdować się na wczesnym etapie syntezy mocznika, na przykład podczas tworzenia się fosforanu karbamoilu. Stężenia amoniaku nie uległy zmniejszeniu pod wpływem triglicerydów o średniej długości łańcucha, co sugeruje, że upośledzenie to nie było spowodowane nieodpowiednią ilością substratu jako źródła energii lub niedostateczną podażą mitochondrialnego acetylo-CoA do syntezy N-acetyloglutaminianu. , aktywator syntezy fosforanu karbamoilu.
Ważne pytanie bez odpowiedzi u tego pacjenta oraz u pacjentów z długołańcuchową dehydrogenazą acylo-CoA i ostrymi zaburzeniami typu 2 palmitoilotransferazy karnitynowej jest przyczyną ich przewlekłego osłabienia mięśni. Ponieważ osłabienie nie jest korygowane przez ciągłe podawanie węglowodanów, mogą to być czynniki inne niż zwykły brak zasilania energią. Jednym z takich czynników może być toksyczność długołańcuchowych tłuszczowych acylokarnityn. Metabolity te mają kilka działań niepożądanych, w tym nasilenie zaburzeń rytmu serca podczas niedokrwienia.28 Dopóki mechanizm choroby mięśniowej w niedoborze translokazy karnitynowej-acylokarnityny i pokrewnych zaburzeń utleniania kwasów tłuszczowych nie jest lepiej zdefiniowany, rola terapii karnitynowej w tych postaciach drugorzędny niedobór karnityny pozostanie spekulacyjny.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wsparte dotacjami z National Institutes of Health (RR 00240 i NS 17752), Stowarzyszenia Dystrofii Mięśni i Sigma Tau Pharmaceuticals.
Author Affiliations
Z Oddziału Endokrynnego / Diabetologicznego (CAS, DEH, SD, JB) i Oddziału Metabolizmu (GTB), Szpitalu Dziecięcym Filadelfii i Oddziału Pediatrii, University of Pennsylvania School of Medicine (CAS, DEH, GTB, SD, JB), Filadelfia; oraz Clinique de Génétique Médicale, Hôpital Necker des Enfants Malades, Paryż (J.-PB). Zwróć się z prośbą o przedruk do Dr. Stanleya w Wydziale Endokrynologii / Diabetologii, Szpitalu Dziecięcym Filadelfii, 34. St. i Civic Center Blvd., Filadelfia, PA 19104.

[przypisy: gemcytabina, dermatologia estetyczna łódź, stomatolog pruszków ]