Naloksegol na zaparcia indukowane opioidami u pacjentów z bólem pozawałowym

Zaparcie wywołane opioidami jest powszechne i wyniszczające. Zbadaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo naloksegolu, doustnego, działającego obwodowo, antagonisty receptora ?-opioidowego, w leczeniu zaparć wywołanych opioidami. Metody
W dwóch identycznych badaniach fazy 3, podwójnie zaślepionych (badanie 04, 652 uczestników, badanie 05, 700 uczestników), ambulatoryjni z bólem nienowotworowym i zaparcie indukowane opioidami zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dziennej dawki 12,5 lub 25 mg naloksegolu lub placebo . Pierwszorzędowym punktem końcowym była 12-tygodniowa szybkość odpowiedzi (?3 spontaniczne ruchy jelit na tydzień i wzrost od wartości wyjściowej ?1 spontanicznych wypróżnień w przypadku ?9 z 12 tygodni i dla ?3 z ostatnich 4 tygodni) w zamierzeniu: leczyć populację. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik odpowiedzi w subpopulacji pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające przed włączeniem do badania, czas do pierwszego spontanicznego porodu po podaniu dawki początkowej i średnia liczba dni w tygodniu z jednym lub większą liczbą spontanicznych ruchów jelit.
Wyniki
Wskaźniki odpowiedzi były istotnie wyższe w przypadku 25 mg naloksegolu w porównaniu z placebo (populacja przeznaczona do leczenia: badanie 04, 44,4% w porównaniu z 29,4%, p = 0,001, badanie 05, 39,7% w porównaniu z 29,3%, p = 0,02; z niewystarczającą odpowiedzą na środki przeczyszczające: badanie 04, 48,7% wobec 28,8%, P = 0,002, badanie 05, 46,8% wobec 31,4%, P = 0,01); w badaniu 04 wskaźniki odpowiedzi były również wyższe w grupie leczonej 12,5 mg naloksegolu (populacja przeznaczona do leczenia, 40,8% w porównaniu z 29,4%, p = 0,02, pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające, 42,6% w porównaniu z 28,8 %, P = 0,03). Krótszy czas do pierwszego spontanicznego oddawania stolca po posiłku i większej średniej liczby dni w tygodniu z jednym lub większą liczbą spontanicznych ruchów jelit obserwowano po 25 mg naloksegolu w porównaniu do placebo w obu badaniach (P <0,001) i przy stosowaniu 12,5 mg naloksegolu w badanie 04 (P <0,001). Wskaźniki bólu i dzienna dawka opioidów były podobne w trzech grupach. Zdarzenia niepożądane (głównie żołądkowo-jelitowe) występowały najczęściej w grupach otrzymujących 25 mg naloksegolu.
Wnioski
Leczenie naloksegolem w porównaniu z placebo powodowało znacznie szybszą odpowiedź na leczenie, bez zmniejszania analgezji za pośrednictwem opioidów. (Finansowane odpowiednio przez AstraZeneca, KODIAC-04 i KODIAC-05 ClinicalTrials.gov, NCT01309841 i NCT01323790).
Wprowadzenie
Opioidy to rodzina związków, które zawierają naturalne, syntetyczne i półsyntetyczne czynniki. Ze względu na centralnie pośredniczone właściwości przeciwbólowe, opioidy odgrywają kluczową rolę w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu. W Stanach Zjednoczonych wydawane jest ponad 240 milionów recept na opiaty rocznie, z których większość dotyczy bólu nienowotworowego, takiego jak bóle pleców i inne dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego.1
Wśród pacjentów przyjmujących opioidy, 40 do 90% ma zaparcia i inne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, 2-5, które mogą niekorzystnie wpływać na przestrzeganie schematów leczenia bólu i jakość życia.3 Zaparcia są najczęstszą niedostateczną i najbardziej uciążliwą3 stroną żołądkowo-jelitową. efekt zgłaszany przez pacjentów przyjmujących opioidy.3,4,6 Zaparcia wywołane opioidami wynikają z wiązania agonistów opioidowych z receptorami ?-opioidowymi zlokalizowanymi w jelitowym układzie nerwowym, co prowadzi do zwiększenia nieproporcyjnych skurczów i hamowania wydzielania wody i elektrolitów.7 8 Wiązanie się agonisty opioidów z tymi receptorami powoduje również zahamowanie opróżniania żołądka, zwiększenie napięcia odźwiernika, opóźnienie przejścia przez jelita cienkie i grube, zwiększenie spoczynkowego ciśnienia odbytu i zwieracza oraz zmniejszenie wydzielania elektrolitów i wody. do światła jelita, jak również równoczesny wzrost absorpcji netto płynu luminalnego.2
Modyfikacje diety, zmiany stylu życia i środki przeczyszczające są stosowane w leczeniu zaparć wywołanych opioidami, ale ich skuteczność jest ograniczona.9,10 Nowszym podejściem jest rozwój obwodowo działających antagonistów receptorów ?-opioidowych.11 Środki te ograniczają działanie opioidów na przewodzie żołądkowo-jelitowym, przy jednoczesnym zachowaniu centralnego działania przeciwbólowego.11 Obecnie dostępne są dwa takie środki, metylonaltrekson i alvimopan, ale stosowanie metylonaltreksonu jest ograniczone potrzebą podania podskórnego i wąskim wskazaniem (leczenie zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z zaawansowana choroba medyczna), a alvimopan jest zatwierdzony tylko w celu skrócenia przebiegu pooperacyjnej niedrożności jelit. [13,13]
Naloksegol jest pegylowaną pochodną naloksonu antagonisty receptora ?-opioidowego i jest neutralnym antagonistą receptora ?-opioidowego in vitro.14,15 Pegylacja nadaje właściwości transportera-substratu P-glikoproteiny16, a zatem ogranicza zdolność naloksegolu do przenikania krwi Bariera mózgowa.14 W badaniu fazy 2b naloksegol w dawce dobowej 25 lub 50 mg zwiększał częstość spontanicznych ruchów jelit u pacjentów z zaparciem wywołanym opioidami, podczas gdy 5 mg nie wykazywało znaczącego działania.17 Dawka 25 mg został wybrany dla
[patrz też: stomatologia, stomatologia katowice, Stomatolog Kraków ]
[więcej w: hydrokortyzon maść, citotrop, stomatolog pruszków ]