Inaktywacja hormonu tarczycy w nowotworach zrębu żołądkowo-jelitowego AD 7

Około 85% GIST przenosi patogenne mutacje zysku funkcji w KIT 17 lub PDGFRA 18, które powodują niezależną od liganda sygnalizację onkogenną. Mutacje te aktywują wspólne ścieżki w dół, w tym PI3K-AKT i MEK-MAPK, które zmieniają metabolizm komórkowy, apoptozę i proliferację. Chociaż wysoki poziom aktywności D3 obserwowany we wszystkich podtypach GIST, które testowaliśmy, sugeruje jego pobudzenie przez dalszy szlak sygnałowy dzielony przez KIT i PDGFRA, paradoksalny wzrost D3 obserwowany w komórkach GIST-T1 po ekspozycji na imatinib lub sunitynib (oba z których hamują przekazywanie sygnałów przez KIT) sugeruje, że regulacja ekspresji D3 w tych nowotworach jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Ponieważ gen kodujący D3 jest członkiem odznakowanego zespołu DLK1-DIO3 na chromosomie 14q3219 i około dwóch trzecich GIST charakteryzuje się monosomią 14 lub częściową utratą 14q, spekulujemy, że utrata epigenetycznego elementu wyciszającego może przyczynić się do D3 nadekspresja w niektórych z tych nowotworów. Nadekspresję DLK1 opisano w GIST z mutacjami exon 9 PDGFRA lub KIT.20 Z klinicznego punktu widzenia wywołany terapią wzrost ekspresji nowotworowej D3 (jak obserwowaliśmy w hodowanych komórkach GIST-T1 wystawionych na działanie inhibitorów kinazy tyrozynowej) mógłby przyczynić się do zwiększona częstość występowania niedoczynności tarczycy związanej z tymi czynnikami przeciwnowotworowymi.2 Dalsze badania nad ekspresją D3 w próbkach z biopsji guza, otrzymanych od pacjentów przed leczeniem inhibitorami kinazy tyrozynowej i podczas nich, mogą być uzasadnione w celu zbadania tej hipotezy.
Przyczyną dysfunkcji tarczycy związaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej jest wiele czynników i prawdopodobnie jest ona różna u poszczególnych pacjentów. Wcześniej odkryte mechanizmy obejmują toksyczność tarczycy ze względu na zmniejszone unaczynienie gruczołu, hamowanie wychwytu lub organizmu jodowego (4,22) oraz indukcję w wątrobie D3.4,23. U większości pacjentów guz nowotworowy D3 jest tylko jednym z wielu mechanizmy, które łączą się, aby wytworzyć systemową niedoczynność tarczycy. Jednak warto zauważyć, że nasz pacjent nie otrzymał terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej, gdy rozwinęła się niedoczynność tarczycy i że silna aktywność D3 była obecna w tkance GIST z nowotworu po resekcji, 2 lata przed rozpoczęciem przyjmowania imatinibu. Wskazuje to, że sama niedoczynność tarczycy wystarcza do spowodowania układowej niedoczynności tarczycy u pacjentów z dużym obciążeniem GIST. Chociaż częstość występowania tego stanu nie jest znana, należy zauważyć, że w pierwszym opublikowanym prospektywnym badaniu niedoczynności tarczycy wywołanej przez sunitynib opisano wyłączenie 15 z 69 pacjentów z GIST (22%), ponieważ mieli oni wymagania dotyczące lewotyroksyny lub wyjściową hiperthiprotropinemię, która poprzedza inicjację. chemioterapii.21 Wskaźnik ten znacznie przewyższa 4,6% częstość występowania niedoczynności tarczycy w ogólnej populacji osób dorosłych24 i sugeruje, że niektórzy z tych pacjentów mogli mieć niedoczynność tarczycy.
Rozpoznanie obecności niedoczynności tarczycy zapewnia użyteczny wgląd w zarządzanie Na podstawie doświadczenia w leczeniu niemowląt z wielkimi naczyniakami krwionośnymi, którzy czasami wymagają 10-krotnej dawki typowej dawki zastępczej w celu przywrócenia prawidłowej czynności, czynność tarczycy należy często monitorować u dorosłych z szybko rozwijającymi się GIST, a w razie potrzeby klinicyści powinni być przygotowani na takie leczenie. pacjenci z nadnormalnymi dawkami lewotyroksyny. Ponieważ szybkość dezaktywacji hormonu tarczycy zależy zarówno od specyficznej aktywności D3 guza, jak i jego masy, sam wzrost nowotworu może zwiększać wymagania lewotyroksyny.
Na podstawie naszych badań izolowanych komórek GIST-T1, fizjologiczne poziomy hormonu tarczycy mają znikomy bezpośredni wpływ na proliferację lub żywotność GIST, więc egzogenny hormon tarczycy należy podawać w razie potrzeby, aby przywrócić eutroidyzm. Gdybyśmy wcześniej zdiagnozowali u nas suchą niedoczynność tarczycy u pacjenta, jego dawka lewotyroksyny mogła zostać agresywnie zwiększona, aby szybko poprawić ciężką niedoczynność tarczycy i odwrócić jej potencjalnie szkodliwy wpływ na czynność serca i równowagę płynów. Miesięczny pomiar stężenia tyreotropiny w surowicy u wszystkich pacjentów z dużym obciążeniem GIST i objawami niedoczynności tarczycy, nawet jeśli nigdy nie stosowano inhibitorów kinazy tyrozynowej, pozwolił uniknąć powikłań okultystycznej niedoczynności tarczycy oraz ryzyka nieprawidłowego przypisania objawów niedoczynności tarczycy do raka lub chemioterapii.
[podobne: Implanty Stomatologiczne, leczenie pod mikroskopem, stomatolog ]
[przypisy: glinka do picia, arsmedica, dawcy szpiku kostnego ]