Ceritinib w nowotworowym niedrobnokomórkowym raku płuca z rearanżacją ALK

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) niosący przegrupowanie genu kinazy anaplastycznej chłoniaka (ALK) jest wrażliwy na bloker ALK, kryzotynib, ale oporność niezmiennie się rozwija. Ceritinib (LDK378) jest nowym inhibitorem ALK, który wykazał większą siłę działania przeciw guzom niż kryzotynib w badaniach przedklinicznych. Metody
W tym badaniu fazy podawano doustnie certynib w dawkach od 50 do 750 mg raz na dobę u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami, u których stwierdzono zmiany genetyczne w ALK. W fazie ekspansji pacjenci otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę. Pacjentów oceniano pod kątem bezpieczeństwa, właściwości farmakokinetycznych i aktywności przeciwnowotworowej certynibu. Biopsje guza wykonano przed leczeniem ceritinibem w celu identyfikacji mutacji oporności w ALK w grupie pacjentów z NSCLC, którzy mieli progresję choroby podczas leczenia kryzotynibem.
Wyniki
W sumie 59 pacjentów włączono do fazy zwiększania dawki. Maksymalna tolerowana dawka certynibu wynosiła 750 mg raz na dobę; ograniczające dawkę zdarzenia toksyczne obejmowały biegunkę, wymioty, odwodnienie, podwyższony poziom aminotransferaz i hipofosfatemię. Po tej fazie następowała faza ekspansji, w której leczono dodatkowo 71 pacjentów, łącznie dla 130 pacjentów. Wśród 114 pacjentów z NSCLC, którzy otrzymali co najmniej 400 mg cerytinibu na dzień, ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosił 58% (95% przedział ufności [CI], 48 do 67). Spośród 80 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib, odsetek odpowiedzi wynosił 56% (95% CI, 45 do 67). Odpowiedzi obserwowano u pacjentów z różnymi mutacjami oporności w ALK i u pacjentów bez wykrywalnych mutacji. Wśród pacjentów z NSCLC, którzy otrzymali co najmniej 400 mg cerytinibu na dobę, mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7,0 miesięcy (95% CI, 5,6 do 9,5).
Wnioski
Ceritynib był wysoce aktywny u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ALK, w tym u pacjentów z progresją choroby podczas leczenia kryzotynibem, niezależnie od obecności mutacji oporności w ALK. (Finansowane przez Novartis Pharmaceuticals i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT01283516.)
Wprowadzenie
Genetyczne zmiany w genie kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK) są zaangażowane w patogenezę kilku ludzkich raków.1 ALK może być nieprawidłowo aktywowana przez mutację, amplifikację genu lub przegrupowanie chromosomalne, co prowadzi do ekspresji silnego onkogennego stymulatora. W niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC) przegrupowanie ALK występuje w około 5% przypadków.2-8 Przebudowane guzy ALK zależą od ALK pod względem wzrostu i przeżycia oraz wykazują znaczną wrażliwość na inhibitory ALK, takie jak kryzotynib. Wśród pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ALK, krizotynib był związany z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym około 60% w wielu badaniach i mediana czasu przeżycia bez progresji od 8 do 10 miesięcy.9-11
Pomimo początkowych odpowiedzi na kryzotynib, większość pacjentów ma nawrót w ciągu 12 miesięcy, ze względu na rozwój oporności.12,13 Odnotowano nabytą oporność w innych nowotworach zależnych od onkogenu, w tym NSCLC zautomatyzowanego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) leczonych inhibitorami EGFR14-16 i przewlekłą białaczką szpikową leczonych inhibitorami ABL.17,18 Około jedna trzecia pacjentów z NSCLC z rearanżacją ALK ma nawrót dzięki nabytej mutacji w domenie kinazy tyrozynowej ALK lub amplifikacji genu fuzyjnego ALK. 12,13 W pozostałych przypadkach oporności gen fuzyjny ALK pozostaje niezmieniony i opisano różne mechanizmy oporności.12,13,19 Możliwości leczenia po niepowodzeniu kryzotynibu są ograniczone i obejmują chemioterapię cytotoksyczną, radioterapię paliatywną lub wspomagającą care.20
Ceritinib (LDK378, Novartis Pharmaceuticals) jest doustnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który jest konkurencyjny pod względem ATP w ALK.21 W testach enzymatycznych certynib jest 20 razy silniejszy niż kryzotynib przeciwko ALK.22 W przeciwieństwie do kryzotynibu, cerytinib nie działa hamować aktywność kinazy MET; jednak hamuje receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), chociaż hamowanie receptora IGF-1 jest słabsze niż hamowanie ALK o współczynnik 50,23 w modelach heteroprzeszczepu NSCLC z rearanżacją ALK, Certynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową zarówno w przypadku guzów opornych na krizotynib, jak i opornych na krizotynib.21,22 Te badania przedkliniczne sugerują, że certynib może być aktywny u pacjentów z NSCLC, którzy wcześniej nie otrzymywali kryzinibu, jak również u pacjentów, którzy mieli progresję choroby podczas leczenia. leczenie krizotynibem.
W celu określenia bezpieczeństwa, maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), właściwości farmakokinetycznych i aktywności przeciwnowotworowej tego leku u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ALK i innymi nowotworami niosącymi zmiany ALK przeprowadziliśmy badanie fazy pierwszej certynibu.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci mieli miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka z genetycznymi zmianami w ALK
[podobne: Gastrolog, endokrynolog kielce, stomatolog legnica ]
[podobne: olx biskupiec, octenidol, abirateron ]