AR-V7 i odporność na enzalutamid i abirateron w raku prostaty

Izoforma receptora androgenowego kodowana przez wariant splicingowy 7 nie zawiera domeny wiążącej ligand, która jest celem enzalutamidu i abirateronu, ale pozostaje konstytutywnie aktywna jako czynnik transkrypcyjny. Postawiliśmy hipotezę, że wykrycie 7 messenger RNA wariantu androgen-receptora 7 (AR-V7) w krążących komórkach nowotworowych od mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego byłoby związane z opornością na enzalutamid i abirateron. Metody
Użyliśmy ilościowego testu odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy do oceny AR-V7 w krążących komórkach nowotworowych od prospektywnie włączonych pacjentów z przerzutowym opornym na kastrację rakiem prostaty, którzy rozpoczęli leczenie enzalutamidem lub abirateronem. Przeanalizowaliśmy powiązania pomiędzy stanem AR-V7 (dodatni vs ujemny) i odsetkiem odpowiedzi antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) (pierwotny punkt końcowy), wolnością od progresji PSA (przeżycie wolne od progresji PSA), przeżywalności bez progresji klinicznej lub radiologicznej i całkowite przeżycie.
Wyniki
W badaniu wzięło udział łącznie 31 pacjentów leczonych enzalutamidem i 31 pacjentów leczonych abirateronem, z których 39% i 19% miało wykrywalny AR-V7 w krążących komórkach nowotworowych. Wśród mężczyzn otrzymujących enzalutamid, pacjenci z pozytywnym wynikiem badania AR-V7 wykazywali niższe odsetki odpowiedzi na leczenie PSA niż pacjenci z ujemnym wynikiem badania AR-V7 (0% vs. 53%, p = 0,004) i krótsze przeżycie wolne od progresji PSA (mediana, 1,4 miesiąca vs. 6,0 miesiące, p <0,001), przeżycie wolne od progresji klinicznej lub radiograficznej (mediana, 2,1 miesiąca w porównaniu z 6,1 miesiąca, p <0,001) i przeżycie całkowite (mediana, 5,5 miesiąca w porównaniu z nieosiągniętym, p = 0,002). Podobnie, wśród mężczyzn otrzymujących abirateron, pacjenci z dodatnim podaniem AR-V7 wykazywali niższe odsetki odpowiedzi na PSA niż pacjenci z ujemnym wynikiem badania AR-V7 (0% w porównaniu do 68%, p = 0,004) i krótsze przeżycie wolne od progresji PSA (mediana, 1,3 miesiąca vs. nieosiągnięty, P <0,001), przeżycie wolne od progresji klinicznej lub radiograficznej (mediana, 2,3 miesiąca w porównaniu z nieosiągniętym, P <0,001) i przeżycie całkowite (mediana, 10,6 miesiąca w porównaniu z nieosiągniętym, p = 0,006). Związek pomiędzy wykrywaniem AR-V7 i opornością terapeutyczną utrzymywał się po dostosowaniu do ekspresji pełno-długościowego informacyjnego RNA receptora androgenowego.
Wnioski
Wykrywanie AR-V7 w krążących komórkach nowotworowych od pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty może być związane z opornością na enzalutamid i abirateron. Odkrycia te wymagają przeprowadzenia walidacji na dużą skalę. (Finansowane przez Fundację Raka Prostaty i inne.)
Wprowadzenie
Obecnie przyjmuje się, że oporny na kastrację rak gruczołu krokowego nie jest niezależny od androgenu i nadal opiera się na sygnalizacji androgenów1. Dzięki temu nowemu zrozumieniu pojawiło się ostatnio kilka leków do leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego; środki te hamują syntezę pozagałdowych androgenów lub bezpośrednio kierują na receptor androgenowy2. Enzalutamid jest inhibitorem sygnalizacji receptora androgenowego, który wywiera swoją aktywność przez wiązanie się z wiążącą ligand domeną receptora androgenowego, konkurowanie i wypieranie ligandy tego receptora (testosteron i dihydrotestosteron), jednocześnie hamując translokację receptora androgenowego do jądra i zaburzając transkrypcyjną aktywację genów docelowych reagujących na androgeny. 3.4 Abirateron jest inhibitorem cytochromu P450 17A1 (CYP17A1), który upośledza receptor androgenu sygnalizowanie przez zubożenie nadnercza i androgenów wewnątrzustnych. 6,5 Po badaniach wykazano poprawę przeżycia z tymi lekami, 7-9 oba środki zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration do leczenia przerzutowego opornego na kastrację raka prostaty.
Chociaż enzalutamid i abirateron stanowią przełom w leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację, około 20 do 40% pacjentów nie ma odpowiedzi na te środki w odniesieniu do poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) (tj. Mają one pierwotny oporność). 4,7-9 Wśród pacjentów, którzy początkowo mają odpowiedź na enzalutamid lub abirateron, praktycznie wszyscy ostatecznie otrzymują oporność wtórną
[patrz też: kardiolog dziecięcy, leczenie pod mikroskopem, Implanty Stomatologiczne ]
[przypisy: portal nfz kraków, wypełnianie zmarszczek kraków, dermatologia estetyczna łódź ]